MedComm. 銅死亡：皮膚炎癥的 “罪魁禍?zhǔn)住?/h1>

發(fā)布時(shí)間： 2026-04-30　　點(diǎn)擊次數(shù)： 40次

《MedComm》

影響因子：10.7

期刊ISSN：2688-2663

分區(qū)：在中科院最新升級(jí)版分區(qū)表中，該刊分區(qū)信息為大類(lèi)學(xué)科醫(yī)學(xué)1區(qū)，小類(lèi)學(xué)科研究與實(shí)驗(yàn)1區(qū)，且為 TOP 期刊。

發(fā)文量：533/年（2025年）

自引率：3.70%

平均審稿速度：10 Weeks

 

一、 研究背景

銅作為一種必需的微量元素，是生物體內(nèi)多種酶發(fā)揮正常功能所需的輔因子，在維持細(xì)胞整體功能中扮演著關(guān)鍵角色，并參與氧化磷酸化、有氧呼吸及細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育等與細(xì)胞命運(yùn)密切相關(guān)的眾多細(xì)胞過(guò)程。然而，細(xì)胞內(nèi)銅水平必須被精密調(diào)控在較低范圍，過(guò)量的銅積累會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生有害影響，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這種銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡被稱(chēng)為銅死亡，它是一個(gè)涉及多種生化反應(yīng)的復(fù)雜過(guò)程。過(guò)量銅直接與三羧酸循環(huán)中的硫辛酰蛋白結(jié)合，導(dǎo)致硫辛酰蛋白異常聚集和呼吸鏈復(fù)合物中鐵硫簇蛋白的丟失，從而引發(fā)蛋白毒性應(yīng)激并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

在皮膚功能方面，銅對(duì)于維持皮膚健康與完整性所必需的復(fù)雜皮膚角化過(guò)程至關(guān)重要，而銅穩(wěn)態(tài)的破壞可導(dǎo)致炎癥性皮膚疾病的發(fā)生。先前研究已表明，銀屑病患者的血清銅水平顯著高于健康人群，并且發(fā)現(xiàn)銅離子水平與銀屑病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外，多項(xiàng)研究一致表明特應(yīng)性皮炎患兒的毛發(fā)中銅水平升高，且證據(jù)顯示AD患兒血清銅藍(lán)蛋白水平也顯著增加。銀屑病和AD是兩種具有相似發(fā)病機(jī)制的慢性炎癥性皮膚疾病，兩者均涉及角質(zhì)形成細(xì)胞功能障礙和Th17介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

盡管銅代謝失調(diào)與這些疾病相關(guān)，但銅死亡是否以及如何參與銀屑病和AD的發(fā)病機(jī)制，在當(dāng)時(shí)仍不清楚。因此，該篇文章旨在闡明銅死亡在炎癥性皮膚疾病中的作用和具體分子機(jī)制

 

二、 研究目的

1、 系統(tǒng)闡明銅死亡在銀屑病、特應(yīng)性皮炎等炎癥性皮膚病中的具體作用。

2、 深入挖掘銅死亡調(diào)控慢性皮膚炎癥的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與信號(hào)通路。

3、 為銀屑病和特應(yīng)性皮炎的臨床治療提供新的理論依據(jù)和潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。

 

三、 研究結(jié)果

1、 銅死亡參與銀屑病和特應(yīng)性皮炎（AD）的發(fā)病

研究人員通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，銀屑病和AD患者皮損組織中銅死亡相關(guān)基因（SLC31A1、FDX1、LIPT1和DLAT）的表達(dá)發(fā)生顯著改變，其中銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC31A1的表達(dá)顯著上調(diào)。單細(xì)胞測(cè)序分析進(jìn)一步在患者樣本中鑒定出銅穩(wěn)態(tài)失衡（SLC31A1高表達(dá)且ATP7B低表達(dá)）的細(xì)胞，這些細(xì)胞在疾病狀態(tài)下表現(xiàn)出銅死亡相關(guān)基因特征的變化，且角質(zhì)形成細(xì)胞是銀屑病中銅穩(wěn)態(tài)失衡的主要細(xì)胞類(lèi)型。在疾病模型小鼠的皮損中，也證實(shí)了Slc31a1表達(dá)的上調(diào)。此外，臨床數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)有效藥物治療后，患者皮損中SLC31A1的表達(dá)隨之下降，提示其與治療反應(yīng)相關(guān)。

 

 

 

2、 抑制銅死亡可緩解皮膚炎癥

研究人員在AD和銀屑病樣皮炎小鼠模型中，使用銅螯合劑四硫鉬酸銨（TTM）抑制銅死亡，以及通過(guò)局部應(yīng)用siRNA敲低Slc31a1，均能有效減輕皮膚炎癥的表型，能夠降低表皮厚度、炎癥評(píng)分、紅斑和鱗屑，并減少抓撓行為。機(jī)制上，這兩種干預(yù)方式均降低了皮損中的銅離子和ROS水平，提高了GSH水平，并逆轉(zhuǎn)了FDX1和LIAS的表達(dá)下調(diào)。同時(shí)，它們還抑制了炎癥因子IL-4、IL-17、TNF等的表達(dá)和Th17細(xì)胞的浸潤(rùn)。

 

  

 

 

 

3、 銅死亡通過(guò)下調(diào)FTH1促進(jìn)鐵死亡，從而加劇炎癥

研究人員進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病患者的角質(zhì)形成細(xì)胞中，銅死亡陽(yáng)性細(xì)胞里FTH1的表達(dá)降低。在患者組織和疾病模型小鼠皮損中，F(xiàn)TH1的表達(dá)均顯著下調(diào)，而抑制銅死亡（TTM或敲低Slc31a1）可逆轉(zhuǎn)這種下調(diào)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，銅死亡導(dǎo)致的FTH1下調(diào)會(huì)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Fe2?積累和脂質(zhì)過(guò)氧化，誘發(fā)鐵死亡；而使用鐵死亡抑制劑Fer-1也能緩解AD樣皮炎。這表明銅死亡是通過(guò)誘導(dǎo)FTH1介導(dǎo)的鐵死亡來(lái)推動(dòng)皮膚炎癥的。

 

 

 

4、 銅死亡下調(diào)FTH1的分子機(jī)制：α-KG/KDM5B/H3K4me3信號(hào)軸

研究人員通過(guò)代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在炎癥模型小鼠皮損中，α-酮戊二酸（α-KG）含量顯著升高，而抑制銅死亡可降低其水平。體外實(shí)驗(yàn)證明，α-KG能以劑量依賴(lài)的方式抑制FTH1的表達(dá)。機(jī)制上，SLC31A1介導(dǎo)的銅死亡促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)α-KG的積累，進(jìn)而激活了依賴(lài)α-KG的組蛋白去甲基化酶KDM5B。活化的KDM5B特異性去除了FTH1基因啟動(dòng)子區(qū)域的H3K4me3組蛋白修飾，從而抑制了FTH1的轉(zhuǎn)錄。ChIP實(shí)驗(yàn)證實(shí)了H3K4me3與FTH1啟動(dòng)子的直接結(jié)合，且敲低SLC31A1會(huì)增強(qiáng)這種結(jié)合。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明，使用KDM5B抑制劑GSK467可以緩解銀屑病樣皮炎，并上調(diào)FTH1的表達(dá)。

 

 

 

 

四、 研究結(jié)論

該篇研究發(fā)現(xiàn)銅死亡通過(guò)促進(jìn)α-酮戊二酸積累，激活KDM5B并降低FTH1基因啟動(dòng)子的H3K4me3修飾，從而抑制FTH1轉(zhuǎn)錄，最終誘發(fā)鐵死亡并加劇皮膚炎癥。抑制銅死亡能有效緩解銀屑病和特應(yīng)性皮炎樣癥狀。SLC31A1與FTH1的表達(dá)組合可作為預(yù)測(cè)臨床治療反應(yīng)的潛在指標(biāo)。該研究揭示了連接銅死亡與鐵死亡的新致病軸，為治療慢性炎癥性皮膚病提供了新靶點(diǎn)。

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