乳腺癌化療的個(gè)性化路徑：動(dòng)情周期的角色

前言：

乳腺癌是一種復(fù)雜的疾病，其對(duì)新輔助化療（NAC）的反應(yīng)因人而異，即便是在分子或組織學(xué)亞型相同的腫瘤中也是如此。最近的一項(xiàng)研究揭示了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：雌性動(dòng)物的動(dòng)情周期（類(lèi)似于人類(lèi)的月經(jīng)周期）對(duì)乳腺癌NAC治療的反應(yīng)有顯著影響。

想象一下，雌性小鼠和人類(lèi)女性一樣，都有激素周期的變化。在小鼠的動(dòng)情期（oestrus stage），類(lèi)似于人類(lèi)月經(jīng)周期中的卵泡期，雌激素水平逐漸升高，乳腺組織發(fā)生重塑，為可能的受孕做準(zhǔn)備。而在動(dòng)情間期（dioestrus stage），如果沒(méi)有受孕，小鼠會(huì)經(jīng)歷一個(gè)類(lèi)似于人類(lèi)月經(jīng)周期中的黃體期的階段。

荷蘭癌癥研究所Jacco van Rheenen和魯汶大學(xué)Colinda L. G. J. Scheele等人發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，如果在動(dòng)情期開(kāi)始化療，相比于在動(dòng)情間期開(kāi)始，腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)會(huì)減少，也就是說(shuō)，化療的效果會(huì)更好。這一發(fā)現(xiàn)在回顧性分析的人類(lèi)患者數(shù)據(jù)中也得到了類(lèi)似的結(jié)果。

為什么會(huì)這樣呢？研究者們提出了幾個(gè)可能的機(jī)制。首先，在動(dòng)情間期，腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生上皮到間質(zhì)的轉(zhuǎn)化（EMT），這是一種與化療耐藥性相關(guān)的細(xì)胞變化。其次，腫瘤血管在動(dòng)情間期會(huì)變窄，這可能會(huì)限制化療藥物的有效分布。此外，動(dòng)情間期巨噬細(xì)胞的數(shù)量會(huì)增加，而巨噬細(xì)胞與化療耐藥性的誘導(dǎo)有關(guān)。有趣的是，盡管NAC會(huì)擾亂動(dòng)情周期，但巨噬細(xì)胞的高數(shù)量仍然持續(xù)存在，而巨噬細(xì)胞的消耗減輕了在發(fā)情期間開(kāi)始治療時(shí)觀(guān)察到的治療反應(yīng)降低。

這項(xiàng)研究的意義在于，它不僅揭示了動(dòng)情周期對(duì)化療敏感性的影響，而且為未來(lái)的臨床研究提供了新的方向，即通過(guò)優(yōu)化治療開(kāi)始的時(shí)機(jī)來(lái)提高化療效果。這可能意味著，對(duì)于乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，選擇正確的時(shí)間開(kāi)始化療可能會(huì)帶來(lái)更好的治療效果。這是一個(gè)令人興奮的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗峁┝艘环N可能的方法來(lái)個(gè)性化精準(zhǔn)治療乳腺癌，考慮到每個(gè)患者的生物節(jié)律，從而可能提高治療效果并減少副作用。

所屬機(jī)構(gòu): 荷蘭癌癥研究所、魯汶大學(xué)VIB癌癥生物學(xué)中心、萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心等

研究背景：

1. 乳腺癌對(duì)新輔助化療(NAC)反應(yīng)的異質(zhì)性：即使是相同分子或組織亞型的腫瘤，對(duì)NAC的反應(yīng)也存在顯著差異。

2. 動(dòng)情周期對(duì)化療敏感性的影響： 本研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)情周期是影響乳腺癌對(duì)NAC反應(yīng)異質(zhì)性的重要因素。

3. 動(dòng)情周期的生理變化：動(dòng)情周期的生理變化包括系統(tǒng)性和局部性改變，可能影響藥物敏感性和療效。

研究方法：

1. 小鼠模型： 使用三種乳腺癌小鼠模型，研究動(dòng)情周期不同階段對(duì)NAC反應(yīng)的影響。

2. 人類(lèi)患者回顧性研究： 分析了荷爾蒙受體陽(yáng)性(HR+)和三陰性乳腺癌(TNBC)患者的數(shù)據(jù)，探討月經(jīng)周期不同階段對(duì)NAC反應(yīng)的影響。

3. 統(tǒng)計(jì)分析： 使用R軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括生存回歸(Cox)模型、混合效應(yīng)模型和聯(lián)合模型等。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：

1. 小鼠實(shí)驗(yàn)： 在動(dòng)情期和動(dòng)情后期對(duì)攜帶乳腺腫瘤的小鼠進(jìn)行NAC治療，并比較治療效果。

2. 人類(lèi)患者數(shù)據(jù)： 根據(jù)血清中孕酮水平的不同階段，將患者分為孕酮低和孕酮高兩組，并比較NAC治療效果。

數(shù)據(jù)展示：

1、MMTV-PyMT腫瘤發(fā)情期腫瘤細(xì)胞的發(fā)情周期依賴(lài)性增殖：

2、MMTV-PyMT腫瘤在發(fā)情期對(duì)NAC敏感性降低：

3、激素受體陽(yáng)性和激素受體陰性腫瘤模型在雌發(fā)期化療敏感性降低

4、降低雌二醇的化學(xué)敏感性的機(jī)制：

5、BC患者月經(jīng)周期對(duì)NAC敏感性的回顧性分析：

結(jié)果分析：

1. 小鼠模型結(jié)果： 在動(dòng)情期開(kāi)始NAC治療的小鼠，腫瘤細(xì)胞死亡率顯著高于動(dòng)情后期開(kāi)始治療的小鼠。

2. 人類(lèi)患者數(shù)據(jù)： 回顧性分析顯示，與孕酮低階段相比，孕酮高階段開(kāi)始NAC治療的患者，腫瘤縮小程度較低，病理緩解率也較低。

3. 機(jī)制探討： 動(dòng)情周期不同階段的系統(tǒng)性和局部性改變可能影響NAC的敏感性，包括細(xì)胞周期變化、腫瘤微環(huán)境改變等。

總體結(jié)論：

1. 動(dòng)情周期對(duì)化療敏感性的影響： 本研究強(qiáng)調(diào)了動(dòng)情周期作為影響乳腺癌患者NAC治療效果的重要因素。

2. 臨床研究的必要性： 建議未來(lái)的研究應(yīng)深入探討動(dòng)情周期不同階段對(duì)NAC敏感性的影響，并進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)，以確定NAC治療時(shí)機(jī)與月經(jīng)周期階段的關(guān)系是否能提高乳腺癌患者的化療效果。

文獻(xiàn)信息：

作者: Laura Bornes, Lennart J. van Winden, Veerle C. M. Geurts, Beaunelle de Bruijn, Leyla Azarang, Mirthe Lanfermeijer, Marika Caruso, Natalie Proost, Manon Boeije, Jeroen O. Lohuis, Guillaume Belthier, Eulàlia Noguera Delgado, Nadia de Gruil, Judith R. Kroep, Marieke vande Ven, Renee Menezes, Jelle Wesseling, Marleen Kok, Sabine Linn, Annegien Broeks, Huub H. van Rossum, Colinda L. G. J. Scheele, Jacco van Rheenen